Células-tronco mesenquimais do tecido adiposo no reparo de alterações renais induzidas por isquemia renal e envenenamento crotálico

O envenenamento por Crotalus durissus terrificus pode levar à insuficiência ou injúria renal aguda (IRA), caracterizada pela incidência de 100% de hiperuricemia e 60% de hipercreatininemia, bem como estresse oxidativo no córtex e medula renal. Por sua vez, sabe-se que a isquemia diminui o suprimento de oxigênio e nutrientes e, quando ocorre no tecido renal, gera IRA. As células-tronco mesenquimais (CTMs) de tecido adiposo são genética e morfologicamente muito estáveis em cultura. Além disso, apresentam baixa senescência, altas capacidade proliferativa e propriedades imunomoduladoras, bem como certa eficácia no tratamento da IRA experimental induzida por isquemia. O presente estudo avaliou a hipótese da eficiência da terapia com CTMs sobre as sequelas renais em camundongos sobreviventes à IRA associada ao modelo experimental de hiperuricemia induzida pelo veneno de C. d. terrificus (vCdt), comparativamente àquelas associadas à isquemia bilateral induzida por clampeamento dos pedículo renais. As CTMs foram isoladas a partir do tecido adiposo de camundongos. A imunofenotipagem das CTMs foi realizada com os marcadores de superfície celular CD13, CD29, CD44, CD90, CD105; CD31, CD34 e CD45, bem como por ensaio de diferenciação (adipócito, osteócito e condrócito). A função renal (ácido úrico, creatinina, ureia e proteína no plasma e urina) e o estresse oxidativo (glutationa reduzida, glutationa oxidada e malondialdeído no cortex e medula renal) foram medidos em intervalos de tempo ao longo de 96h, ou até 7 dias se não ocorreu melhora ou recuperação em 96h, em animais controles sadios e em animais envenenados com 80%DL50 vCdt i.p (vCdt), ou submetidos à isquemia bilateral (Isq bil), e nesses mesmos grupos animais tratados com 105 CTMs/0,2 mL /animal, administrados na veia da cauda, durante 3 dias consecutivos, em intervalos de 24 h após o procedimento de administração de PBS nos animais controle, ou indução da IRA nos demais. O vCdt induziu maior e mais prematura letalidade que a Isq bilateral, a qual é atribuível à hiperuricemia em vCdt, um fator diferencial desse modelo de indução de IRA em relação ao da Isq bil. Essa letalidade foi restrita a 24 h e 72 h, respectivamente em vCdt e na Isq bil, sem ocorrências posteriores. As sequelas da indução de IRA isquêmica bilateral nos animais sobreviventes, após 48h da indução, foram hipercreatinemia, hiperuremia e hipercreatinúria graves, bem como estresse oxidativo. As sequelas da indução de IRA pelo vCdt nos animais sobreviventes, após 48 h da indução, foram hipercreatinemia grave, hiperuricosúria e hipercreatinúria leves, bem como estresse oxidativo. Após 96 h de indução da IRA, o tratamento com CTMs restaurou a uremia e o estresse oxidativo nos animais isquêmicos e restaurou o estresse oxidativo, a creatinemia e a creatinúria nos animais envenenados. As sequelas da indução de IRA isquêmica bilateral nos animais sobreviventes, após 7 dias da indução, considerado no presente estudo como um período máximo para a manifestação de algum efeito terapêutico das CTMs de suficiente interesse para a consolidação da função renal pós-IRA, foram leve degeneração e proliferação celular no glomérulo, bem como presença de infiltrado celular e severas degeneração e necrose tubulares, além da hipercreatinemia grave. As sequelas da indução de IRA pelo vCdt nos animais sobreviventes, após 7 dias da indução, foram leves degeneração e proliferação glomerulares, bem como moderada degeneração tubular. Após 7 dias de indução da IRA, o tratamento com CTMs melhorou o grau de degeneração e necrose glomerular e tubular nos animais envenenados, assim como melhorou a creatinemia e o grau de infiltração inflamatória nos animais isquêmicos. Essa eficiência terapêutica potencial das CTMs nas sequelas da IRA induzida pelo envenenamento crotálico oferece nova perspectiva para a abordagem clínica da IRA hiperuricêmica, bem como sugere a importância de futuros estudos sobre os mecanismos de ação indireta e/ou direta das CTMs nesse tipo de IRA e sobre o efeito da administração precoce das CTMs na letalidade das IRAs em geral.
Keywords
Insuficiência renal aguda;  Hiperuricemia;  Isquemia e Reperfusão;  Células-tronco mesenquimais do tecido adiposo;  Crotalus;  Acute renal failure;  Hyperuricemia;  Ischemia and reperfusion;  Mesenchymal stem cells from adipose tissue

Other Titles
Mesenchymal stem cells from adipose tissue in the repair of renal changes induced by renal ischemia and Crotalus envenomation
metadata.dc.contributor
metadata.dc.description.sponsorship
Document type
Doctoral dissertation
Advisor
Silveira, Paulo Flávio
Level
Doutorado
Institution
Instituto Butantan
Place
São Paulo
Program
Programa de Pós-Graduação em Ciências – Toxinologia (PPGTOX)
Submission Date
2017
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Open Access
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