Papel da enzima aldeído desidrogenase-2 e de aldeídos reativos na progressão da encefalomielite autoimune experimental

Translated title
Gonçalves. Role of aldehyde dehydrogenase-2 enzyme and reactive aldehydes in the progression of experimental autoimmune encephalomyelitis.

Publication type
Master's thesis
Language
Portuguese
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Open Access
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Abstract
Multiple sclerosis (MS) is a neurodegenerative autoimmune disease characterized by chronic inflammation and demyelination of the central nervous system. The neuroinflammatory response is a combination of factors such as oxidative stress, activation of cells from the immune system and axonal demyelination. MS is an incurable and disabling disease that affects more than 2.5 million people worldwide and induces motor, cognitive and sensory changes, including persistent chronic pain. Considering the progressive characteristic of MS and the lack of an effective a deeper understanding of this pathology and the discovery of new therapies are necessary. The aldehyde dehydrogenase-2 (ALDH2) is a mitochondrial enzyme responsible for controlling the aldehydic load, such as the 4-hydroxynonenal (4-HNE). The 4-HNE is widely involved in nociception and neurodegeneration by forming adducts with receptors located in the nociceptive neurons or myelin proteins. We previously demonstrated that Alda-1, a small molecule that selectively activates ALDH2, induces analgesia in inflammatory and neuropathic pain models. However, the role role of ALDH2 in the neurodegeneration-induced nociception is unknown. The aim of this project was to evaluate the role of ALDH2 in the hypernociception and the disease progression in a model of experimental autoimune encefalomyielitis (EAE). In orderto achieve this goal, we used two strategies: a) gain of ALDH2 function, by using a pharmacological treatment with Alda-1 and b) loss of function, by using a carrier mutation mice that confers a loss of about 90% in its activity (ALDH2 *2). The long lasting treatment with Alda-1 reduces hypernociception and improves the motor clinical signs. This effect is accompanied by a reduction in the central neuroinflammatory response, since we detected less immunostaining for glial cells (microglia and astrocytes), as well as lower neuronal activation in the dorsal horn of the spinal cord. Although ALDH2*2 do not display worse clinical signs, these animals present higher spinal neuroinflammation and 4-HNE adducts with proteins of the spinal cord and peripheral blood when compared to wild animals. These phenomenons are blocked by Alda-1. Taken together, our results indicate that ALDH2 participates, at least in part, in hypernociception and motor clinical signs in EAE, by controlling neuroinflammation, particularly 4-HNE levels. Alda-1 confers neuroprotection and contributes for the improvement of EAE-induced motor impairment. Therefore, ALDH2 may be a novel therapeutic target for multiple sclerosis.
metadata.dc.description.abstractpt
A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune neurodegenerativacaracterizada por inflamação crônica e desmielinização do sistema nervoso central. A resposta neuroinflamatória é um conjunto de fatores como estresse oxidativo, ativação de células do sistema imune e desmielinização axonal. A EM é uma doença incurável, incapacitante, que acomete mais de 2,5 milhões de pessoas no mundo e induz alterações motoras, cognitivas e sensoriais, incluindo dor crônica persistente. Considerando a característica progressiva da EM e a falta de uma terapia eficaz, tanto frente à melhora do quadro doloroso como frente à evolução da doença, faz-se necessário um entendimento mais aprofundado dessa patologia assim como a busca de novas terapias. A aldeído desidrogenase-2 é uma enzima mitocondrial responsável pela eliminação de aldeídos reativos produzidos pelo seu metabolismo, como o 4- hidroxinonenal (4-HNE). O 4-HNE é um aldeído amplamente envolvido na nocicepção e neurodegeneração, por formar ligações de alta afinidade com receptores expressos em neurônios nociceptivos ou proteínas que compõem a mielina, alterando a sua função. Demonstramos anteriormente que a Alda-1, uma pequena molécula que ativa seletivamente ALDH2 induz analgesia em modelos de dor inflamatória e neuropática. Contudo, o papel desta enzima no desenvolvimento da dor de origem neurodegenerativa ainda é desconhecido. Assim, o objetivo desse projeto foi avaliar o papel da ALDH2 na hipernocicepção e progressão da encefalomielite autoimune experimental (EAE), um modelo animal que mimetiza a EM. Para tanto, utilizamos duas estratégias: a) ganho de função da ALDH2, por meio do tratamento farmacológicco com a Alda-1 e b) perda de função, utilizando camundongos transgênicosportadores de uma mutação que confere perda de cerca de 90% na sua atividade (ALDH2*2). A progressão doença foi avaliada por meio do desenvolvimento de hipernocicepção, ou seja, diminição do limiar nociceptivo dos animais e o comprometimento motor por meio de escores. Os resultados mostraram que o tratamento prolongado com a Alda-1 reduziu a hipernocicepção e melhorou os sinais clínicos motores induzidos pela doença. Este efeito foi acompanhado de redução na resposta neuroinflamatória central, uma vez que detectamos menor imunomarcação para células da glia (micróglia e astrócitos), bem como menor ativação neuronal no corno posterior da medula espinal, importante região envolvida na nocicepção. Apesar de não apresentarem piora no quadro clínico com relação aos selvagens, os animais ALDH2*2 apresentaram neuroinflamação espinal acentuada e maior formação de mais adutos de 4-HNE com proteínas da medula espinal e do sangue periférico. Esses fenômenos foram bloqueados pela Alda-1. Em conjunto, nossos resultados indicam que a ALDH2 participa, pelo menos em parte, na hipernocicepção e nos sinais clínicos motores na EAE, por controlar a neuroinflamação, particularmente pelo controle dos níveis de 4-HNE, conferindo neuroproteção e contribuindo para a melhora do quadro da EAE. Portanto, a ALDH2 pode ser um novo alvo terapêutico para a esclerose múltipla.
Reference
EVANGELISTA, Bianca Gonçalves. Papel da enzima aldeído desidrogenase-2 e de aldeídos reativos na progressão da encefalomielite autoimune experimental. 2019. 71 f. Dissertação (Mestrado em Ciências - Toxinologia) – Instituto Butantan, São Paulo, 2019
Evangelista BG. Papel da enzima aldeído desidrogenase-2 e de aldeídos reativos na progressão da encefalomielite autoimune experimental [Role of aldehyde dehydrogenase-2 enzyme and reactive aldehydes in the progression of experimental autoimmune encephalomyelitis] [Master's thesis]. São Paulo: Instituto Butantan; 2019. 71 p. Portuguese
Link to cite this reference
https://repositorio.butantan.gov.br/handle/butantan/3599
Issue Date
2019


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