Influência do gene Ahr no desenvolvimento da Colite Ulcerativa por sulfato sódico de dextrana em modelo animal de inflamação aguda

Translated title
Influence of the Ahr gene on the development of ulcerative colitis caused by sodium sulphate dextran in an animal model of acute inflammation

Abstract
Ulcerative colitis (UC) is an inflammatory bowel disease characterized by a chronic process that causes lesions in the colon mucosa and is correlated with an increased risk of intestinal carcinogenesis. The development of UC involves environmental and genetic factors being known as a multifactorial disease. Genetic studies have indicated an association between variants of the Ahr (aromatic hydrocarbon receptor) gene and UC disease, since the AHR protein plays an important role in the progression of the disease. The most efficient experimental model of UC was performed by ingestion of sodium dextran sulfate (DSS) by animals susceptible to inflammation. Mice genetically selected for high (AIRmax) or low (AIRmin) acute inflammatory response (AIR) for Biogel subcutaneous injection were used as a experimental model to study the involvement of AHR in UC evolution. During the AIR selection process, the Ahrd (low affinity) and Ahrb1 (high affinity) alleles were fixed in AIRmax and AIRmin mice, respectively. As the Ahr genetic polymorphism is associated with the low and high affinity of the AHR, our objective was to study the relationship between the intensity of UC produced by DSS ingestion and the Ahr polymorphism in mice phenotypically selected for AIR. The AIRmax and AIRmin mice and Balb/c and C57Bl/6 isogenic strains were separated into groups and treated with 0, 2, 2.5 or 3% DSS (30-50 kDa - MP) diluted in distilled water for 7 consecutive days. To verify UC modulation, groups of AIRmax and AIRmin mice were treated with DSS associated to α-naphthoflavone an AHR antagonist dissolved in olive oil and orally administered by gavage for 7 consecutive days. The parameters considered for characterization of UC were weight loss, diarrhea and bloody stools as disease activity index (IAD) and myeloperoxidase activity measure and histopathological analysis. Our data show that the 3% dose of DSS induces UC mainly in AIRmax, Balb / c and C57Bl / 6 mice characterized by IAD. Seven days (acute) and 30 (chronic) days after the start of DSS treatment, colon size, MPO activity and histological architecture were the best parameters associated with IAD. In different degrees, a decrease of the IAD in the AIRmin mice was observed. Therefore, AHR is considered an important ulcerative colitis modulator.
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A colite ulcerativa (UC) é uma doença inflamatória intestinal caracterizada por um processo crônico que causa lesões na mucosa do cólon e está correlacionada com um risco aumentado de carcinogênese intestinal. O desenvolvimento da UC envolve fatores ambientais e genéticos sendo conhecidos como uma doença multifatorial. Estudos genéticos indicaram uma associação entre variantes do gene Ahr (receptor de hidrocarboneto de aromático) e a UC, uma vez que a proteína AHR tem um papel importante na progressão da doença. O modelo experimental mais eficiente de UC é realizado pela ingestão de sulfato sódico de dextrana (DSS) por animais suscetíveis à inflamação. Camundongos geneticamente selecionados para alta (AIRmax) ou baixa (AIRmin) resposta inflamatória aguda (AIR), produzida pela injeção subcutânea de Biogel, foram utilizados como um modelo para estudar o envolvimento do AHR na evolução UC. Durante o processo seletivo para AIR, os alelos Ahrd (baixa afinidade) e Ahrb1 (alta afinidade) foram fixados em homozigose em camundongos AIRmax e AIRmin, respectivamente. Como o polimorfismo genético está associado à baixa e alta afinidade da AHR, nosso objetivo foi estudar a relação entre a intensidade da UC para o tratamento com DSS e o polimorfismo de Ahr em camundongos fenotipicamente selecionados para a AIR. Os animais AIRmax e AIRmin e as linhagens isogênicas Balb/c e C57Bl/6, foram separados em grupos e foram tratados com 0, 2, 2,5 ou 3% DSS (30-50 kDa - MP) diluídos em água destilada por 7 dias consecutivos. Para verificar a modulação da UC, grupos de camundongos AIRmax e AIRmin foram tratados com DSS, um ligante de AHR, além de a-naftoflavona, dissolvido em azeite e administrado por via oral por gavagem durante 7 dias consecutivos. Os parâmetros considerados para caracterização da UC foram perda de peso, diarréia e fezes sanguinolentas, como índice de atividade da doença (IAD), atividade de mieloperoxidade e análise histopatológica do cólon. Nossos dados mostram que a dose de 3% de DSS induz a UC principalmente em camundongos AIRmax, Balb/c e C57Bl/6 caracterizados por IAD. Foram avaliados aos 7 (agudos) e aos 30 (crônicos) dias após o início do tratamento com DSS, o tamanho do cólon, a atividade de MPO e arquitetura histológica, que foram os melhores parâmetros associados ao IAD. Em diferentes graus, foi observado um decréscimo do IAD nos camundongos AIRmin, considerando o AHR como uma importante molécula moduladora da colite ulcerativa.
Link to cite this reference
https://repositorio.butantan.gov.br/handle/butantan/3796
Issue Date
2019


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