O papel da enzima aldeído desidrogenase-2 e os efeitos adversos associados ao uso crônico de opioides

Opioides são os fármacos mais utilizados na clínica para o tratamento de dor moderada à severa. Contudo, o uso crônico destes analgésicos desencadeia efeitos adversos, como dependência, depressão respiratória, tolerância ao seu efeito analgésico, bem como diminuição do limiar nociceptivo, fenômeno conhecido como hipernocicepção (HIO). Assim, o melhor entendimento do mecanismo molecular pelo qual esses analgésicos induzem tais efeitos é de grande importância para o desenvolvimento de terapias mais eficazes. A enzima mitocondrial aldeído desidrogenase 2 (ALDH2) metaboliza aldeídos reativos produzidos a partir do estresse oxidativo, o 4-hidroxinonenal (4-HNE). Esta enzima também oxida sub- produtos aldeídicos oriundos do metabolismo de neuroaminas como dopamina, norepinefrina e serotonina a ácidos menos reativos. Cerca de 8% da população mundial apresenta uma mutação pontual (E487K) na ALDH2, também conhecida como ALDH2*2, que reduz a atividade desta enzima em até 100%. Estudos clínicos sugerem que a população asiática é mais sensível a alguns efeitos adversos opioides. Contudo, não se sabe se existe uma correlação causal entre a deficiência na atividade da ALDH2 e o desenvolvimento dos efeitos adversos induzidos pela morfina. Assim, o objetivo deste estudo foi determinar a participação da ALDH2 no desenvolvimento dos efeitos indesejados dos opioides. Para tanto, utilizamos ferramentas de perda e ganho de função da ALDH2, por meio de camundongos transgênicos portadores da variante ALDH2*2 e uma pequena molécula (Alda-1) que ativa seletivamente tanto a enzima selvagem quanto a mutante. Os resultados mostraram que a administração crônica de morfina (5 dias) induz o comportamento de recompensa em ambas as linhagens, porém, nos animais ALDH2*2 esse comportamento foi acentuado. Ainda, apesar de mais sensíveis ao efeito analgésico agudo da morfina em baixas doses, os animais mutantes exibem tolerância analgésica frente a administração crônica do opioide, antes dos animais selvagens. Além da tolerância analgésica, esses animais anteciparam o desenvolvimento de HIO, porém, foram mais resistentes ao desenvolvimento da depressão respiratória. Os ensaios bioquímicos mostraram que, no período coincidente com o início dos efeitos adversos, ocorre aumento dos níveis de aldeídos (4-HNE e MDA) e ativação das vias pP90RSH, pERK1/2, astrócitos e micróglia no encéfalo de animais ALDH2*2. Ainda, o tratamento crônico com morfina aumentou a imunomarcação de TRPV1, CGRP e β-arrestina2 no gânglio dorsal da medula espinhal de animais ALDH2*2 comparado aos selvagens, caracterizando neuroinflamação. Nossas descobertas indicam que a ALDH2 regula os efeitos adversos induzidos pela morfina, controlando aldeídos tóxicos no SNC e neuroinflamação periférica. Além disso, portadores da variante genética ALDH2*2 podem apresentar maior HIO e tolerância aos opioides, no entanto, ainda podem permanecer suscetíveis à depressão respiratória.