Avaliação da crotalfina como perspectiva terapêutica da Encefalomielite Autoimune Experimental, um modelo animal de esclerose múltipla
Orientador
Afiliação Butantan
Tipo de documento
Doctoral thesis
Idioma
Portuguese
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Resumo em inglês
Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory, autoimmune and demyelinating disease of
the central nervous system (CNS), which has no cure and causes sensory and motor
impairments. Cells of the immune system actively participate in the pathogenesis and
progression of this disease by attacking the myelin sheath and inducing
neuroinflammation, generating tissue damage, demyelination and neuronal death.
Among several symptoms caused by MS, pain is present in most individuals.
Crotalphine (CRO), a 14-aa synthetic peptide, induces analgesic activity by
endogenous opioid release mediated by type 2 cannabinoid receptors activation.
Studies demonstrated that the control of neuroinflammation through activation of type
2 cannabinoid receptors contributes to the control of the disease in an animal model
of MS. Our aims were to assess the effects of CRO on MOG35–55-induced experimental
autoimmune encephalomyelitis (EAE), an animal model of MS, evaluating the pain,
progression of motor impairment and some neuroinflammatory parameters involved in
this model. EAE decreased the nociceptive threshold, determined using an electronic
pressure-meter test and induced clinical signs assessed through scores from 0 to 5.
No changes were observed in BDNF, NGF and MBP expression in the spinal cord.
CRO (50 μg/kg) was administered in a single dose (on the 5th day after immunization)
or in 5 doses (starting on 12th day after immunization, one daily dose). Both protocols
of treatment decreased the severity of the clinical signs when compared to saline-
treated animals, reduced the expression of IL-17 and reduced the immunoreactivity of
the neuronal activity, microglia/macrophages and astrocytes markers induced by EAE
in spinal cord; when administered for 5 days, CRO decreased CD11b expression in
spinal cord; single dose was able to caused partial reversion of EAE-induced
mechanical hyperalgesia, reduced TNF-α expression and inflammatory infiltrate in
spinal cord, reduced Th17 cells in the lymph nodes, and decreased myelin thickness
in sciatic nerve observed in untreated group. These results may explain the
improvement of the clinical signs and the attenuation of neuroinflammation induced by
EAE, pointing out CRO as a promising agent for the control of MS.
Resumo
A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória, autoimune e desmielinizante do
sistema nervoso central (SNC), que não tem cura e causa alterações sensoriais e
motoras. Células do sistema imune participam ativamente na patogênese e
progressão desta doença pelo ataque a bainha de mielina e neuroinflamação,
acarretando dano tecidual, desmielinização e morte neuronal. Dentre diversos
sintomas causados pela EM, a dor está presente em grande parte dos indivíduos.
Crotalfina (CRO), um peptídeo sintético de 14 aminoácidos, induz efeito analgésico
por liberação de opioide endógeno, mediado pela ativação de receptores
canabinoides tipo 2. Estudos demonstraram que o controle da neuroinflamação por
meio da ativação de receptores canabinoide do tipo 2 contribui para o controle da
doença em modelo animal de EM. Nossos objetivos foram avaliar os efeitos da CRO
na encefalomielite autoimune experimental (EAE) induzida por MOG35–55, modelo
animal de EM, quanto à dor, comprometimento motor e alguns parâmetros
neuroinflamatórios envolvidos nesse modelo. A EAE diminuiu o limiar nociceptivo dos
animais, que foi determinado pelo teste de von Frey eletrônico e induziu sinais clínicos,
avaliados por escores de 0 a 5. Não foram observadas alterações na expressão de
BDNF, NGF e MBP na medula espinal. CRO (50 μg/kg) foi administrada em dose
única (5o dia após a imunização) ou em 5 doses (começando no 12o dia após a
imunização, uma dose por dia). Ambos os protocolos de tratamento diminuíram a
intensidade dos sinais clínicos da EAE quando comparada ao grupo tratado apenas
com o veículo, reduziram a expressão de IL-17 e a imunorreatividade na medula
espinal dos marcadores de atividade neural, microglia/macrófagos e astrócitos
induzida pela EAE. Quando administrada em 5 doses, a CRO diminuiu a expressão
de CD11b na medula espinal; a dose única foi capaz de reverter parcialmente a
hiperalgesia mecânica gerada pela EAE, reduzir a expressão de TNF-α e o infiltrado
inflamatório na medula, reduzir células Th17 nos linfonodos e no nervo isquiático, e
prevenir redução na espessura da mielina, alterações essas observadas no grupo não
tratado. Esses dados elucidam a melhora observada no quadro clínico dos animais pela atenuação da neuroinflamação induzida pela EAE, apontando a CRO como um agente promissor para o controle da MS.
URL permanente para citação desta referência
https://repositorio.butantan.gov.br/handle/butantan/5394
Palavra-chave
Agência de fomento
Data de publicação
2020
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